朱高煦也自以为曾经有过战功，又仗着朱棣对他的万般宠爱，更加从心底里看不起他的哥哥朱高炽，认为他不配做太子，所以一直存有夺嫡之心。解缙看出朱高煦的居心叵测，于是劝阻他说：“启争也，不可。”后来，这件事情让朱棣知道了，认为解缙是在离间他们的父子关系，于是对他有了很大的意见，盛怒中把他贬作广西布政司的右参政。
永乐四年（1406年），朱棣赐黄淮等人二品纱罗衣，而唯独没有赐予解缙，解缙心里明白朱棣的用意，但也没多说什么。永乐八年（1410年），解缙回京奏事，来得很是不巧，朱棣北征还没有回京。所以，他只好在京停留了几天，闲暇之余还去拜见了监管国事的太子朱高炽，之后便坐船南下。这时，煞有心机的朱高煦又乘机向朱棣进诲言说：“伺上出，私现太子，径归，无人臣礼！”朱棣为此震怒，以“无人臣礼”罪下诏书将解缙逮捕入狱。解缙因为心直口快，曾经得罪了不少人。可是冤家路窄，他在狱中遇到了他曾弹劾过的人，于是受尽了各种严刑拷打，并株连了许多人。
永乐十三年（1415年），锦衣卫指挥使帅纪纲把狱中所有囚犯的名册递给朱棣看。朱棣在翻阅中，无意中看到了解缙的名字，就问一句很有水平的话：“解缙还活着吗？”草菅人命是纪纲的一贯作风，又加之他十分憎恨解缙。他担心朱棣有一天会赦免解缙，并再次启用解缙。于是急急忙忙赶回狱中，假意置酒祝贺，将解缙灌醉，并脱去他身上所有的衣服，然后将解缙埋于雪中，就这样活生生地冻死了他。那时的解缙才四十七岁。果然人走茶凉，解缙被害后，家中的一切财产被抄没，他的妻子、儿女、宗族都被流放到了辽东。就这样，一代名士就悲惨地死在了皇室争权夺利的斗争中。